Der Tumor im Wandel: Wie Krebszellen ihre Strategie ändern

Einfach erklärt

Krebs besteht nicht aus lauter gleichen Zellen. Manche können ihr Verhalten verändern, wenn sich ihre Umgebung ändert – und dadurch möglicherweise wachsen, sich ausbreiten oder einer Behandlung entgehen. Forschende untersuchen, wo solche Zellen sitzen und welche Signale sie beeinflussen. Das könnte künftig helfen, ihre Anpassungsfähigkeit zu bremsen.

Ein Tumor ist keine einheitliche Masse

Ein Tumor kann von außen wie eine geschlossene Masse wirken. In seinem Inneren unterscheiden sich die Zellen jedoch oft darin, was sie tun und wie sie auf ihre Umgebung reagieren. Manche wachsen anders als ihre Nachbarzellen oder sprechen auf Signale aus dem umliegenden Gewebe anders an. Betrachtet man nur einen Durchschnittswert für den gesamten Tumor, können kleine Zellgruppen mit besonders wichtigen Eigenschaften verborgen bleiben – etwa solche, die zur Ausbreitung beitragen oder mit einer Therapieresistenz zusammenhängen.

Mit phänotypischer Plastizität ist gemeint, dass Krebszellen als Reaktion auf ihre Umgebung zwischen verschiedenen Zuständen wechseln können. Das ist nicht dasselbe wie eine Veränderung der DNA. Entscheidend ist vielmehr, dass eine Zelle ihr Arbeitsprogramm und damit ihr Verhalten anpassen kann, ohne dass sich dies allein durch eine neue genetische Mutation erklären lässt. Dadurch wird die Erforschung eines Tumors anspruchsvoller: Es geht nicht nur darum, welche Art von Zelle vorliegt, sondern auch darum, in welchem Zustand sie sich befindet, was sie umgibt und welche Signale diesen Zustand beeinflussen.

Bei Darmkrebs, genauer gesagt bei Krebs des Dick- und Enddarms, ist diese Anpassungsfähigkeit von besonderem Interesse. Sie wird mit dem Fortschreiten der Erkrankung, der Bildung von Metastasen und einer möglichen Therapieresistenz in Verbindung gebracht. Das heißt nicht, dass jede anpassungsfähige Zelle zwangsläufig streut oder einer Behandlung widersteht. Die Untersuchung solcher Zellzustände kann aber Einblicke darin geben, wie ein Tumor weiterwächst und sich auf veränderte Bedingungen einstellt. Forschende wollen deshalb herausfinden, wodurch der Wechsel zwischen den Zuständen gesteuert wird und an welchen Stellen im Gewebe er stattfindet.

Drei Zellzustände im Fokus

Die beschriebene Forschungsarbeit befasst sich mit regenerativen und entzündlichen Krebszellzuständen sowie mit einem Zustand, der Merkmale von Regeneration und Stammzellen vereint. Die Bezeichnung „regenerativ“ steht für ein Zellprogramm, das mit Wachstum und dem Wiederaufbau von Gewebe verbunden ist. „Entzündlich“ verweist auf ein Muster, das mit Entzündungssignalen zusammenhängt. Der hybride Zustand kombiniert Eigenschaften des regenerativen Musters mit Merkmalen von Stammzellen und lässt sich deshalb nicht sinnvoll auf eine einzige einfache Kategorie reduzieren.

Diese Zellzustände sind auch deshalb interessant, weil die in Patiententumoren beobachteten regenerativen und entzündlichen Muster laut der Forschungsarbeit Ähnlichkeiten mit metastasenbildenden Vorläuferzellen aufweisen, die zuvor in Mausmodellen beschrieben wurden. Diese Ähnlichkeit ermöglicht einen Vergleich, belegt aber nicht, dass menschliche und tierische Zellen in jeder Hinsicht gleich sind. Sie hilft vielmehr dabei zu prüfen, ob Eigenschaften aus den Modellen auch in Zellzuständen wiederzufinden sind, die tatsächlich in Patientenproben vorkommen.

Bemerkenswert ist außerdem, dass Lebermetastasen offenbar einen Teil der Vielfalt des ursprünglichen Tumors erneut ausbilden können. Wenn Krebszellen in die Leber gelangen, wird der dortige Tumor also nicht unbedingt zu einer vereinfachten oder einheitlichen Kopie jener Zellgruppe, die den Dickdarm verlassen hat. Am neuen Ort kann sich wieder eine Vielzahl unterschiedlicher Zellzustände zeigen. Deshalb ist es wichtig, auch die Metastase selbst zu untersuchen und sich nicht allein auf eine Analyse des ursprünglichen Tumors zu verlassen.

Damit stellt sich die Frage, wie diese Vielfalt entsteht. Wandern unterschiedliche Zellzustände aus dem ursprünglichen Tumor in die Leber? Verändern sich die Zellen erst nach ihrer Ankunft? Und welche Rolle spielt die neue Umgebung dabei, ihre Eigenschaften neu zu prägen? Die vorliegenden Angaben enthalten weder quantitative Ergebnisse noch Details zur Zahl der Proben. Sie machen aber deutlich, dass der Vergleich zwischen dem ursprünglichen Tumor und Lebermetastasen ein zentraler Ansatz ist, um das Phänomen besser zu verstehen.

Steuerung durch AP-1 und NF-κB

Mit der Regulation der beschriebenen Zellzustände werden die Transkriptionsfaktoren AP-1 und NF-κB in Verbindung gebracht. Transkriptionsfaktoren sind Proteine, die beeinflussen, welche Gruppen von Genen aktiv sind und welche weniger stark abgelesen werden. Auf diese Weise helfen sie dabei, das Arbeitsprogramm einer Zelle festzulegen. Ihr Einfluss könnte erklären, wie regenerative oder entzündliche Eigenschaften entstehen. Das bedeutet jedoch nicht, dass ein einzelner Faktor das gesamte Verhalten eines Tumors erklären kann.

Die Suche nach solchen Regulatoren ist wichtig, weil sie eine Verbindung zwischen den Signalen aus der Umgebung und Veränderungen der Genaktivität herstellen können. Erhält eine Zelle von außen Signale, die sie in einen bestimmten Zustand versetzen, kann die Erforschung der molekularen Vermittler zeigen, wie diese Signale in der Zelle weitergegeben werden. Dadurch könnten Ansatzpunkte für weitere Untersuchungen sichtbar werden. Es handelt sich aber zunächst um eine Forschungsrichtung, die geprüft werden muss. Der Hinweis auf einen Regulator belegt für sich genommen weder, dass seine Blockade eine sichere Behandlung wäre, noch, dass sie Patienten wirksam helfen würde.

Zum Gesamtbild gehören auch Signale von Fibroblasten, Makrophagen und T-Zellen. Ein Tumor besteht nicht nur aus Krebszellen: In seiner Umgebung befinden sich weitere Zelltypen, die das lokale Milieu mitgestalten können. Die Analyse untersucht, wie diese Zellen mit den verschiedenen Krebszellzuständen zusammenhängen und ob die wechselseitigen Signale einen bestimmten Zustand stabilisieren oder den Wechsel in einen anderen begünstigen.

Auch der Ort im Tumor zählt

Zu wissen, dass ein bestimmter Zellzustand in einer Probe vorkommt, reicht nicht aus; auch sein Standort kann entscheidend sein. Laut der Forschungsarbeit häufen sich die betreffenden Zellzustände am invasiven Rand des Tumors. Dort trifft das Krebsgewebe auf das umliegende Gewebe, in das der Tumor weiter vordringt. Außerdem wurden diese Zellen in einem Milieu mit immunsuppressiven Eigenschaften beschrieben. Für die Forschung sind daher nicht nur die Identität der Zelle, sondern auch ihr Ort und die Bedingungen in ihrer Umgebung von Bedeutung.

Der invasive Rand eignet sich besonders, um das Zusammenspiel zwischen Krebszellen und benachbartem Gewebe zu untersuchen, denn dort wächst der Tumor in seine Umgebung hinein. Wenn Zellen an dieser Stelle beobachtet werden, beweist das allein jedoch nicht, dass sie das immunsuppressive Milieu verursacht haben oder allein für das Eindringen ins Gewebe verantwortlich sind. Der räumliche Befund muss deshalb zusammen mit dem Zelltyp und den Signalen zwischen den Zellen betrachtet werden. Aus einer einzelnen räumlichen Beobachtung lässt sich keine Ursache-Wirkungs-Beziehung ableiten.

Das immunsuppressive Milieu erweitert die Fragestellung: Es geht nicht nur darum, wie sich Krebszellen bewegen oder vermehren, sondern auch um das Gleichgewicht zwischen dem Tumor und den Immunzellen in seiner Umgebung. Werden die Zusammenhänge zwischen den verschiedenen Krebszellzuständen und Makrophagen, T-Zellen sowie Fibroblasten besser verstanden, könnten weitere Aspekte des Umfelds sichtbar werden, das mit der Ausbreitung einhergeht. Solche Zusammenhänge zu erkennen bedeutet allerdings nicht, dass ihre Veränderung Metastasen automatisch verhindern würde. Der Weg von einer Beschreibung des Geschehens zu einer Behandlung erfordert weitere Belege und Tests.

Wie neue Methoden verborgene Muster sichtbar machen

Der vorgestellte Ansatz verbindet eine Multi-Omics-Analyse einzelner Zellen mit räumlicher Bildgebung der Genexpression. Mit der ersten Methode lassen sich Eigenschaften von Zelle zu Zelle untersuchen, statt eine Probe als einheitlichen Durchschnitt zu behandeln. Die räumliche Analyse wiederum zeigt, wo im Gewebe bestimmte Muster der Genaktivität auftreten. Werden beide Verfahren kombiniert, lässt sich zugleich fragen: In welchem Zustand befindet sich eine Zelle – und wo im Gewebe liegt sie?

Diese Verbindung ist wichtig, weil Signale zwischen Zellen nicht losgelöst von ihrer Umgebung wirken. Wenn eine Zellgruppe ein bestimmtes Muster aufweist, zeigt das allein noch nicht, ob sie sich in der Nähe von Fibroblasten, Makrophagen oder T-Zellen befindet. Auch bleibt ohne räumliche Information unklar, ob die Zellen am invasiven Rand oder an einer anderen Stelle sitzen. Die Betrachtung im Zusammenhang mit dem umliegenden Gewebe kann daher Beziehungen sichtbar machen, die bei einer Analyse einzelner Zellen ohne ihre räumliche Umgebung verborgen bleiben.

Untersucht werden primäre Tumoren und Lebermetastasen von Menschen mit Darmkrebs. Der Vergleich dieser beiden Orte kann zeigen, ob sich die Zellzustände während der Ausbreitung verändern und wie die Vielfalt in der Leber neu entsteht. In der Ankündigung wird die Zahl der Patienten oder Proben nicht genannt. Deshalb lässt sich daraus weder auf die Größe der untersuchten Patientengruppe noch darauf schließen, wie gut die untersuchten Fälle alle Erkrankten repräsentieren. Auch moderne Analysemethoden machen es nicht überflüssig, die Ergebnisse in weiteren Studien zu überprüfen.

Von der Zellkarte zu möglichen Therapiezielen

Langfristig soll diese Forschung dazu beitragen, Wege zu finden, die Anpassungsfähigkeit von Krebszellen einzuschränken oder den Wechsel in Zellzustände zu verhindern, die mit der Ausbreitung verbunden sind. Wenn sich die Signale bestimmen lassen, die regenerative oder entzündliche Zustände unterstützen, und zugleich klar wird, welche Zellen aus der Umgebung daran beteiligt sind, könnten daraus Ansatzpunkte für weitere Untersuchungen entstehen. Das könnte den Blick auf Behandlungsmöglichkeiten erweitern: Sie würden dann nicht nur darauf zielen, Krebszellen abzutöten, sondern auch darauf, jene Programme zu unterbrechen, die manchen Zellen eine besonders große Anpassungsfähigkeit verleihen.

Entscheidend ist hier jedoch das Wort „möglich“. Einen Zellzustand oder einen regulierenden Faktor zu identifizieren, beweist noch nicht, dass sich dadurch Metastasen verhindern lassen. Auch sagt ein solcher Befund nicht, welche Behandlung am besten geeignet wäre. Krebszellen können mehrere Zustände annehmen, und ihre Reaktionen können sich zwischen dem ursprünglichen Tumor und einer Metastase unterscheiden. Molekulare und räumliche Karten sind deshalb ein Schritt, um das System besser zu verstehen – aber keine Ankündigung einer bereits verfügbaren Therapie.

Geleitet wird diese Forschungsrichtung von Mirjana Efremova am Barts Cancer Institute der Queen Mary University of London. Dort gründete sie im Mai 2020 im Rahmen des Centre for Cancer Evolution ihr Labor. Die Arbeit ihres Teams konzentriert sich auf nicht-genetische Mechanismen, die zur Entstehung und Ausbreitung von Krebs sowie zur Therapieresistenz beitragen. Efremova promovierte in Computational Biology an der Medical University of Innsbruck in Österreich und arbeitete anschließend als Postdoktorandin im Teichmann-Labor am Wellcome Sanger Institute. Dieser wissenschaftliche Hintergrund passt zu einem Forschungsansatz, der die Analyse von Zelldaten mit der Untersuchung der Tumorentwicklung verbindet.

Efremova wird diese Themen am Donnerstag, dem 19. November 2026, in einem live übertragenen wissenschaftlichen Seminar vorstellen. Beginn ist um 08:00 Uhr Pacific Time, 11:00 Uhr Eastern Time in den USA und 16:00 Uhr GMT. Im Anschluss ist eine Fragerunde vorgesehen. Im Mittelpunkt stehen Erkenntnisse aus Proben ursprünglicher Tumoren und Lebermetastasen: Welche Zellzustände lassen sich darin finden, wodurch werden sie reguliert und wo im Gewebe treten sie auf?

Fazit

Die Forschung zur phänotypischen Plastizität macht eine wichtige Facette der Komplexität von Darmkrebs sichtbar: Krebszellen können unterschiedliche Zustände annehmen, von denen manche mit Regeneration, Entzündung und Ausbreitung in Verbindung stehen. Solche Zellen wurden am invasiven Tumorrand und in einem immunsuppressiven Milieu beobachtet. Die Kombination aus Einzelzellanalysen und räumlicher Bildgebung ermöglicht es, Zellzustände, Signale und ihre Lage sowohl in ursprünglichen Tumoren als auch in Lebermetastasen zu untersuchen. Besondere Aufmerksamkeit gilt dabei AP-1 und NF-κB sowie den Wechselwirkungen mit Fibroblasten, Makrophagen und T-Zellen. Eine fertige Behandlung ergibt sich daraus noch nicht. Die Erkenntnisse weisen aber auf Forschungsansätze hin, mit denen sich künftig prüfen lässt, wie die Anpassungsfähigkeit und Ausbreitung eines Tumors gebremst werden könnten.