Einfach erklärt
Das Kleinhirn wächst besonders schnell in den letzten Monaten vor der Geburt. Kommt ein Kind zu früh zur Welt, entwickelt sich sein Gehirn außerhalb des Mutterleibs weiter – und möglicherweise nicht einfach nur langsamer, sondern auf andere Weise. Das könnte mit späteren Schwierigkeiten bei Bewegung, Sprache und Denken zusammenhängen. Die Ergebnisse bedeuten aber nicht, dass jedes frühgeborene Kind solche Probleme bekommt.
Ein schnelles Wachstumsfenster in der späten Schwangerschaft
Das Kleinhirn verändert sich im letzten Drittel der Schwangerschaft besonders stark. Zwischen der 24. und der 40. Schwangerschaftswoche wird es etwa fünfmal so groß. In dieser Zeit vermehren sich die sogenannten Körnerzellen und wandern an ihren Platz. Zugleich entwickeln Purkinje-Zellen ihre Fortsätze weiter. Die Anordnung dieser Zellen und ihrer Verbindungen bildet Schaltkreise, die an Bewegung und Koordination beteiligt sind und auch mit Sprache und Denken zusammenhängen.
Bei einer Schwangerschaft, die bis zum errechneten Geburtstermin dauert, findet diese Entwicklungsphase im Mutterleib statt. Wird ein Kind früher geboren, setzt sich die Gehirnentwicklung nach der Geburt in einer anderen Umgebung fort. Dazu kann auch eine Neugeborenen-Intensivstation gehören, mit ihren medizinischen Bedingungen, Sinneseindrücken und möglichen körperlichen Belastungen. Das heißt nicht, dass alle Kinder dort dieselben Erfahrungen machen. Es zeigt vielmehr, dass sich das wachsende Gewebe nun unter anderen Umständen entwickelt als während einer fortgesetzten Schwangerschaft.
Das Kleinhirn ist wichtig, weil es nicht allein Bewegungen steuert. Wenn sich seine Schaltkreise geordnet entwickeln, wirkt sich das auch auf weitere Funktionen aus. Das hilft zu verstehen, warum manche frühgeborene Kinder Schwierigkeiten mit dem Gleichgewicht und feineren Bewegungen oder beim Spracherwerb und Lernen haben. Solche Herausforderungen gehen nicht immer mit einer großen, in Gehirnaufnahmen klar erkennbaren Verletzung einher. Das hat es für Ärztinnen, Ärzte und Forschende schwierig gemacht, die Ursachen zu erklären.
Von Gehirnbildern zu Zellkarten
Um die Entwicklung genauer zu untersuchen, kombinierte ein Forschungsteam des Children’s National Hospital in Washington und des Seattle Children’s Hospital zwei Arten von Daten, die bei Menschen erhoben wurden. Die Forschenden begleiteten 176 frühgeborene Säuglinge und nutzten dafür bildgebende Verfahren sowie Untersuchungen ihrer Entwicklung in den ersten Lebensjahren. Außerdem analysierten sie nach dem Tod entnommene Kleinhirnproben von 83 Säuglingen. Darunter waren sowohl frühgeborene als auch termingerecht geborene Kinder.
Die klinische Nachbeobachtung beschränkte sich nicht darauf, die Form des Gehirns zu messen. Die Entwicklung der Kinder wurde im Alter von 9, 18, 24 und 36 Monaten untersucht. So konnte das Team Aufnahmen und Größenmessungen des Kleinhirns mit den Fähigkeiten der Kinder in verschiedenen Altersphasen vergleichen, statt sich auf eine einzelne Momentaufnahme zu stützen.
Die Gewebeproben wurden mithilfe einer räumlichen Analyse der Genaktivität untersucht. Dabei wird erfasst, welche Gene aktiv sind, während zugleich festgehalten wird, wo sich die jeweilige Zelle im Gewebe befindet. Die Zellen werden also nicht erst von ihrem ursprünglichen Platz getrennt. Im Mittelpunkt standen zwei Zelltypen: die sehr häufigen Körnerzellen und die Purkinje-Zellen, die eine zentrale Rolle für die Signale und Verbindungen der Kleinhirnrinde spielen.
Die Arbeit wurde von Georgios Sanidas und Gabriele Simonetti gemeinsam federführend verfasst. Sie entstand in Zusammenarbeit mit dem Center for Neuroscience Research und dem Zayed Institute for Pediatric Surgical Innovation am Children’s National Hospital. Panagiotis Kratimenos und Vittorio Gallo waren zusammen mit Forschenden der beteiligten Einrichtungen wissenschaftlich verantwortlich. Durch die Verbindung von Daten lebender Kinder mit menschlichen Gewebeproben nach dem Tod konnten die Forschenden äußerlich erkennbare Entwicklungsmerkmale mit Vorgängen auf Zellebene in Beziehung setzen.
Mehr als eine Verzögerung auf derselben Entwicklungskurve
Den Ergebnissen zufolge hängt eine Frühgeburt damit zusammen, dass sich das Kleinhirn anders entwickelt – nicht bloß langsamer entlang des üblichen Entwicklungswegs. Die Forschenden fanden Hinweise darauf, dass die Reifung der Körnerzellen unvollständig bleiben kann. Auch die strukturelle Ausformung der Purkinje-Zellen scheint nicht genauso abzulaufen wie in den entsprechenden Entwicklungsphasen. Die Unterschiede zwischen diesen beiden Zelltypen deuten darauf hin, dass nicht alle Teile des Entwicklungsprozesses im gleichen Tempo voranschreiten.
Einfach gesagt: Das Kleinhirn braucht nach einer Frühgeburt möglicherweise nicht nur mehr Zeit zum Wachsen. Manche Zellen könnten sich vielmehr in einem anderen biologischen Zustand weiterentwickeln. Deshalb können zwei Kinder, die nach der Geburt gleich alt sind oder sich in derselben Phase nach der Schwangerschaft befinden, unterschiedliche Reifungsverläufe haben – abhängig davon, unter welchen Umständen ihr Leben begonnen hat. Die Studie beschreibt das als Verschiebung im zeitlichen Ablauf der biologischen Reifung und nicht als bloße Verzögerung, die sich allein am Kalender ablesen lässt.
Das könnte einen Teil eines medizinischen Rätsels erklären: Manche Kinder haben Schwierigkeiten mit Bewegung, Sprache oder sogenannten exekutiven Fähigkeiten, obwohl Untersuchungen nicht unbedingt eine örtlich begrenzte Blutung, einen Sauerstoffmangel oder eine eindeutige strukturelle Schädigung zeigen, die diese Probleme allein erklären würde. Unterschiede könnten auch dadurch entstehen, wie sich Zellen und Schaltkreise in einer empfindlichen Entwicklungsphase ausbilden – und nicht nur durch eine einzelne große Verletzung, die in einer Aufnahme leicht zu erkennen wäre.
Die Studie besagt nicht, dass jedes frühgeborene Kind dieselben Schwierigkeiten haben wird oder dass seine weitere Entwicklung bereits feststeht. Die Ergebnisse beschreiben Zusammenhänge und Muster in Gruppen von Kindern und Gewebeproben; sie heben die Unterschiede zwischen einzelnen Kindern nicht auf. Allerdings sprechen sie gegen die Vorstellung, dass allein der Lauf der Zeit das Gehirn immer wieder auf den Entwicklungsweg zurückbringt, den es bei einer fortgesetzten Schwangerschaft genommen hätte.
230 Kubikmillimeter weniger pro Woche
In den Bildgebungsdaten war jede zusätzliche Woche, die ein Säugling vor dem Ende der Schwangerschaft außerhalb des Mutterleibs verbrachte, mit einem durchschnittlich um etwa 230 Kubikmillimeter kleineren Kleinhirn verbunden. Als anschaulichen Vergleich nennt die Studienzusammenfassung ungefähr das Volumen einer Erbse. Die Zahl beschreibt einen statistischen Zusammenhang zwischen der Dauer des Wachstums außerhalb des Mutterleibs und der Größe des Kleinhirns. Sie lässt sich nicht dazu verwenden, das individuelle Ergebnis für ein bestimmtes Kind vorherzusagen.
Im Alter zwischen 9 und 36 Monaten hing ein kleineres Kleinhirn mit erkennbaren Verzögerungen in mehreren Bereichen zusammen. Dazu gehörten grobmotorische Fähigkeiten wie Bewegung und Gleichgewicht, feinmotorische Fähigkeiten sowie die expressive und rezeptive Sprache und exekutive Denkfunktionen. Diese Zusammenhänge bedeuten nicht, dass die Größe des Kleinhirns allein alle Entwicklungsunterschiede erklärt. Sie zeigen aber eine Verbindung zwischen der strukturellen Entwicklung und bestimmten Ergebnissen der Untersuchungen im frühen Kindesalter.
Die Angabe von 230 Kubikmillimetern ist bedeutsam, weil sie den Zusammenhang zwischen dem Zeitpunkt der Geburt und dem Wachstum des Kleinhirns als vergleichbare Größe ausdrückt. Sie darf jedoch nicht so verstanden werden, als würde jedes Kind in jeder Woche mit Sicherheit genau diese Menge verlieren oder als beschriebe sie die Fähigkeiten eines Kindes vollständig. Das Team fand auch weitere Faktoren, die beeinflussen können, wie schnell das Kleinhirn nach der Geburt wächst – zusätzlich zum Schwangerschaftsalter bei der Geburt.
Auch die medizinische Umgebung spielt eine Rolle
Der Studie zufolge ist das Schwangerschaftsalter bei der Geburt ein wichtiger Ausgangspunkt für die molekulare Reifung, aber nicht der einzige Einflussfaktor. Erkrankungen, die den ganzen Körper betreffen, körperliche Belastungen und bestimmte Abläufe auf einer Neugeborenen-Intensivstation können ebenfalls die Wachstumsrate des Kleinhirns beeinflussen. Die Entwicklung wird also nicht von einem einzigen Faktor bestimmt. Auch die Versorgung nach der Geburt könnte den Verlauf verändern, der mit der Frühgeburt begonnen hat.
Wichtig ist, zwischen einem solchen Zusammenhang und dem Nachweis zu unterscheiden, dass eine bestimmte Maßnahme Schaden verursacht oder das Gehirn schützt. Die Ergebnisse legen nahe, dass die klinischen Bedingungen mit Unterschieden im Wachstum zusammenhängen. Sie erlauben aber kein pauschales Urteil über einzelne Behandlungen und bedeuten auch nicht, dass die Intensivversorgung an sich sämtliche Unterschiede erklärt. Frühgeborene Kinder brauchen medizinische Unterstützung. Die Forschung soll dazu beitragen, besser zu verstehen, wie sich diese Unterstützung auf den jeweiligen Entwicklungsstand ihres Gehirns abstimmen lässt.
Die räumliche Analyse der Genaktivität ist wertvoll, weil sie Einblicke in Unterschiede ermöglicht, die auf Gehirnbildern allein nicht zu erkennen sind. Eine Aufnahme kann das Volumen messen oder die allgemeine Struktur zeigen. Eine Genaktivitätskarte kann zusätzlich Fragen über den Zustand der Zellen beantworten: Sind sie ausgereift? Haben sich ihre Fortsätze entwickelt? Und reifen verschiedene Zelltypen im Gleichschritt? Werden beide Ansätze kombiniert, entsteht ein umfassenderes Bild. Keiner ersetzt dabei den anderen.
Versorgung, die den Reifegrad berücksichtigt
Die Ergebnisse werfen eine praktische Frage für die Neugeborenenmedizin auf: Reicht es, bei der Beurteilung der Entwicklung das Alter seit der Geburt zu berücksichtigen, oder sollte auch der biologische Reifegrad geschätzt werden? Nach Ansicht der Forschenden könnte es hilfreich sein, bei der Begleitung frühgeborener Kinder die Entwicklungsphase des Gehirns einzubeziehen, statt sich allein am Lebensalter zu orientieren. So ließen sich Risiken womöglich besser einschätzen und Maßnahmen besser auf den Entwicklungsstand des Kindes abstimmen.
Die molekularen Merkmale, die derzeit untersucht werden, könnten eines Tages dabei helfen, den Reifegrad einzuschätzen oder Risiken genauer einzuordnen. Nach den verfügbaren Angaben zur Studie handelt es sich dabei jedoch um eine Forschungsperspektive und nicht um ein fertiges Diagnoseverfahren für den klinischen Alltag. Zwischen dem Entdecken eines Merkmals in Daten, der Entwicklung eines zuverlässigen Tests und einer darauf gestützten Behandlungsentscheidung sind weitere Prüfschritte nötig.
Das Team untersucht derzeit Wirkstoffe, die Nervenzellen schützen sollen, sowie verbesserte klinische Behandlungsprotokolle. Diese sollen die Netzwerke aus Körner- und Purkinje-Zellen in besonders empfindlichen Phasen unterstützen. Ziel ist es nach Angaben der Forschenden, das Wachstum des Kleinhirns zu erhalten und die Entwicklungschancen zu verbessern. Das ist kein Versprechen, dass eine bestimmte Behandlung bereits nachweislich wirkt. Unterstützt wurde die Forschung durch das Raynor Cerebellum Project.
Wichtig an diesem Ansatz ist der Wechsel von der Betrachtung des Kleinhirns als einheitlicher Struktur, deren Größe man misst, hin zu einem Verständnis als System, in dem sich verschiedene Zelltypen nach unterschiedlichen Zeitplänen entwickeln. Gelingt es, die biologische Entwicklungsphase des Gehirns jedes Kindes zuverlässig zu bestimmen, könnten künftige Behandlungsstudien gezielter angelegt werden. Außerdem ließe sich besser vergleichen, wie sich die Versorgung in den Phasen auswirkt, in denen Zellen und Schaltkreise besonders empfindlich sind.
Fazit
Die in »Science« veröffentlichte Studie liefert Hinweise darauf, dass eine Frühgeburt den Entwicklungsweg des Kleinhirns verändern kann, statt ihn lediglich zu verlangsamen und später automatisch aufholen zu lassen. Die Forschenden werteten Gehirnaufnahmen und Entwicklungsdaten von 176 Säuglingen sowie räumliche Analysen von Kleinhirngewebe von 83 Säuglingen aus. Dabei fanden sie Unterschiede in der Reifung der Körnerzellen und in der Entwicklung der Purkinje-Zellen. Jede Woche, die ein Säugling vor dem Ende der Schwangerschaft außerhalb des Mutterleibs verbrachte, hing außerdem mit einem um etwa 230 Kubikmillimeter kleineren Kleinhirn und mit Unterschieden bei Bewegung, Sprache und exekutiven Fähigkeiten im Alter von 9 bis 36 Monaten zusammen.
Damit ist weder die Zukunft jedes frühgeborenen Kindes vorbestimmt noch bewiesen, dass ein kleineres Kleinhirn allein sämtliche Entwicklungsprobleme verursacht. Die Ergebnisse lenken den Blick jedoch auf eine wichtige Frage: Nicht nur wie stark das Gehirn wächst, sondern auch, wie seine Zellen reifen und unter welchen Bedingungen das geschieht. Wenn weitere Forschung die biologischen Merkmale und mögliche Schutzmaßnahmen überprüft, könnte dieses Wissen zu einer Versorgung beitragen, die Unterschiede zwischen Kindern stärker berücksichtigt und die empfindliche Entwicklungsphase des Kleinhirns nach einer Frühgeburt besser versteht.