Einfach erklärt
Die Leber hilft dabei, schädliches Cholesterin aus dem Blut zu entfernen. Eine neue Studie zeigt, wie Cholesterin in der Nahrung diesen Vorgang bei Mäusen möglicherweise erschwert. Wird ein bestimmtes Enzym blockiert, bleiben mehr Auffangstellen in der Leber erhalten und der Cholesterinspiegel sinkt. Ob das auch Menschen hilft, muss erst noch untersucht werden.
Die Leber als wichtige Reinigungsstation des Blutes
LDL, auch als „schlechtes“ Cholesterin bekannt, zirkuliert im Blut. Leberzellen können es aufnehmen und weiterverarbeiten. Dafür besitzen sie an ihrer Oberfläche spezielle Rezeptoren: Man kann sie sich wie kleine Greifarme vorstellen, die LDL-Partikel festhalten und in die Zelle schleusen. Je mehr dieser Rezeptoren vorhanden sind, desto besser kann die Leber LDL aus dem Blut entfernen.
Wie hoch der LDL-Wert ist, hängt deshalb nicht allein davon ab, wie viel Cholesterin sich im Blut befindet. Entscheidend ist auch, wie gut die Aufnahme in der Leber funktioniert. Gibt es weniger Rezeptoren oder bleiben sie nicht lange genug erhalten, wird LDL schlechter aus dem Blut entfernt. Das erklärt zum Teil, wie Medikamente wie Statine und PCSK9-Hemmer wirken: Sie tragen dazu bei, LDL-Rezeptoren zu erhalten oder ihre Verfügbarkeit zu erhöhen und so den Cholesterinspiegel im Blut zu senken.
Den Angaben der Forschenden zufolge erreichen jedoch nicht alle Menschen mit den verfügbaren Medikamenten die gewünschten Werte. Manche benötigen möglicherweise zusätzliche Behandlungsmöglichkeiten, weil sie auf die bestehenden Therapien nicht ausreichend ansprechen oder weil andere Hindernisse verhindern, dass sie sichere Cholesterinwerte erreichen. Deshalb suchen Forschende nach weiteren Signalwegen, die beeinflussen, wie viele LDL-Rezeptoren zur Verfügung stehen – statt sich nur auf bereits bekannte Mechanismen zu konzentrieren.
Die Signalkette beginnt mit dem Protein Ral
In einer in der Fachzeitschrift Nature veröffentlichten Studie untersuchte ein Team der University of California, San Diego einen bislang unbekannten Mechanismus. Dafür führten die Forschenden Versuche mit Mäusen und menschlichen Zellen durch. Sie stellten fest, dass eine hohe Zufuhr von Cholesterin über die Nahrung ein Protein namens Ral aktiviert. Geleitet wurde die Studie von Alan Saltiel, Professor für Medizin an der Universität und Direktor des gemeinsamen Diabetes-Forschungszentrums der University of California, San Diego, und der University of California, Los Angeles.
Saltiel und sein Team kannten Ral bereits: Zuvor hatten sie das Protein in Fettzellen untersucht. In der neuen Arbeit fanden sie Hinweise darauf, dass es an einer Ereigniskette beteiligt ist, die beeinflusst, wie gut die Leber mit LDL umgehen kann. Den Ergebnissen zufolge geht eine erhöhte Ral-Aktivität mit einer geringeren Zahl verfügbarer LDL-Rezeptoren einher. Dadurch können die Zellen weniger Cholesterin aus dem Blut aufnehmen.
Die zentrale Erkenntnis ist, dass viel Cholesterin in der Nahrung nicht nur die Menge beeinflussen könnte, die in den Körper gelangt. Es kann möglicherweise auch verändern, wie Leberzellen ihre Werkzeuge zur Entfernung von LDL regulieren. Mit der Zeit könnte dieser Mechanismus die Zahl jener Rezeptoren verringern, die die Leber benötigt, um LDL-Partikel abzufangen. Das bedeutet nicht, dass eine einzelne cholesterinreiche Mahlzeit sofort eine messbare Veränderung auslöst. Beschrieben wird vielmehr ein biologischer Vorgang, den das Team in Experimenten beobachtet hat und dessen Bedeutung für die menschliche Gesundheit erst in klinischen Studien geprüft werden muss.
Ein Enzym trägt zum Verlust der Rezeptoren bei
Bei der Untersuchung der mit Ral verbundenen Signale stieß das Team auf einen weiteren Bestandteil des Mechanismus: das Enzym Cathepsin A, abgekürzt CTSA. Die Forschenden fanden Hinweise darauf, dass CTSA zu den Vorgängen beiträgt, die letztlich die Zahl der LDL-Rezeptoren verringern. Damit wird das Enzym zu einem möglichen Ansatzpunkt für eine Behandlung. Wird seine Aktivität gehemmt, bleiben die Rezeptoren womöglich länger erhalten und die Leberzellen können LDL wieder besser aus dem Blut entfernen.
Um diese Möglichkeit zu prüfen, setzten die Forschenden eine kleine chemische Verbindung ein, die CTSA hemmt. Bei Mäusen blieben die LDL-Rezeptoren stabiler, nachdem die Aktivität des Enzyms blockiert worden war. Zugleich sank der LDL-Spiegel im Blut deutlich. Der Mechanismus ist damit nicht nur theoretisch interessant: Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass der Eingriff in einen seiner Bestandteile tatsächlich Messwerte verändern kann, die mit der Cholesterinaufnahme zusammenhängen – zumindest bei den Versuchstieren.
Ein Erfolg bei Mäusen ist jedoch nicht gleichbedeutend mit einem wirksamen Mittel für Menschen. Die Studie zeigt weder, dass das Medikament den Cholesterinspiegel bei Patientinnen und Patienten gesenkt hat, noch liefert sie klinische Belege dafür, dass eine CTSA-Hemmung zu diesem Zweck sicher und wirksam ist. Die Ergebnisse bieten eine vielversprechende Grundlage für weitere Forschung vor Studien am Menschen, sind aber keine Behandlungsempfehlung für den heutigen Gebrauch.
Ein anderer Ansatz als bei den bisherigen Cholesterinmedikamenten
Die Entdeckung ist auch deshalb interessant, weil der Signalweg über Ral und CTSA der Studie zufolge unabhängig von den Mechanismen ist, auf die bekannte cholesterinsenkende Medikamente abzielen. Für Menschen, die mit den verfügbaren Mitteln keine ausreichende Wirkung erzielen, könnte ein anderer Angriffspunkt wichtig sein. Theoretisch eröffnet er die Möglichkeit einer zusätzlichen Behandlungsstrategie, anstatt denselben Ansatz lediglich zu wiederholen.
Ein neues Therapieziel bedeutet allerdings nicht, dass eine Behandlung bereits einsatzbereit wäre. Der Nachweis, dass ein bestimmter Signalweg an der Verringerung von LDL-Rezeptoren beteiligt ist, reicht nicht aus, um die richtige Dosis oder Behandlungsdauer festzulegen oder zu bestimmen, welche Patientengruppen davon profitieren könnten. Auch ist aus den vorliegenden Ergebnissen nicht ersichtlich, ob eine CTSA-Hemmung allein wirken oder sich mit anderen Therapien kombinieren ließe. Um solche Fragen zu beantworten, braucht es eigens dafür entwickelte Studien. Sie müssten zunächst die Wirkung beim Menschen untersuchen und mögliche Nebenwirkungen im Blick behalten.
Wichtig ist außerdem, die Entdeckung eines neuen Mechanismus nicht mit einer Erklärung für alle Fälle von erhöhtem Cholesterin gleichzusetzen. Der LDL-Wert kann von vielen Faktoren beeinflusst werden. Die Studie konzentriert sich auf einen einzelnen Signalweg, über den Cholesterin aus der Nahrung die Fähigkeit der Leber zur LDL-Aufnahme beeinflussen könnte. Die Entdeckung ergänzt damit das umfassendere Bild der Cholesterinregulation, erklärt aber nicht das gesamte Geschehen durch ein einzelnes Protein oder Enzym.
Ein bereits getesteter Wirkstoff könnte den Weg verkürzen
Ein geeignetes Medikament für ein biologisches Ziel zu entwickeln, dauert üblicherweise viele Jahre. Forschende müssen zunächst einen Wirkstoff finden, der das Ziel beeinflusst, und anschließend dessen Sicherheit und Eigenschaften prüfen, bevor er in größeren Studien getestet werden kann. In diesem Fall gibt es jedoch einen Grund für vorsichtigen Optimismus: Ein experimenteller CTSA-Hemmer war bereits entwickelt worden. Er sollte ursprünglich möglicherweise gegen Herzinsuffizienz eingesetzt werden; das Entwicklungsprogramm wurde später aus strategischen Gründen eingestellt.
Bevor das Programm endete, hatte der Wirkstoff eine klinische Studie der Phase I erreicht. In dieser Phase geht es vor allem darum, die Sicherheit eines Medikaments beim Menschen zu beurteilen. Nach Angaben des Forschungsteams bestand der Wirkstoff diese Sicherheitsprüfung. Das könnte einen praktischen Ausgangspunkt bieten: Erkenntnisse aus früheren Tests am Menschen können einige Schritte der Entwicklung erleichtern, sodass nicht bei null begonnen werden muss. Sie belegen jedoch weder, dass das Medikament LDL senkt, noch, dass es sich für diesen Zweck eignet.
Das Team hält den Wirkstoff für einen möglichen Kandidaten für eine Phase-II-Studie, in der seine potenzielle Wirkung gegen erhöhte Cholesterinwerte untersucht werden könnte. Eine solche Studie geht über die anfängliche Sicherheitsprüfung hinaus: Sie soll klären, ob die Behandlung bei Patientinnen und Patienten eine Wirkung zeigt, während die Sicherheit weiter beobachtet wird. Aus den vorliegenden Informationen geht allerdings weder hervor, dass eine Phase-II-Studie bereits begonnen hat, noch wann sie starten könnte.
Dass ein Medikament in einer früheren Studie für die Behandlung einer anderen Erkrankung als sicher eingestuft wurde, garantiert außerdem nicht, dass sein Nutzen und seine Risiken bei der Cholesterinsenkung ebenfalls in einem günstigen Verhältnis stehen. In neuen Studien könnten andere Dosierungen oder Behandlungszeiträume erforderlich sein; auch die Eigenschaften der Teilnehmenden könnten sich unterscheiden. Ein möglicher nächster Schritt bräuchte daher ein klinisches Studienprotokoll, das Wirksamkeit, Verträglichkeit und geeignete Dosierung gezielt untersucht. Die früheren Ergebnisse können diese Fragen nicht vorwegnehmen.
Was ist bekannt – und was noch offen?
Die Studie liefert zwei miteinander verbundene Arten von Ergebnissen. Experimente mit menschlichen Zellen und Mäusen zeigten einen Zusammenhang zwischen Cholesterin aus der Nahrung, der Aktivität von Ral und CTSA sowie dem Schicksal der LDL-Rezeptoren. In einem weiteren Versuch führte die Hemmung des Enzyms bei Mäusen dazu, dass die Rezeptoren stabiler blieben und der LDL-Wert deutlich sank. Damit ergibt sich ein Signalweg, den die Forschenden weiter untersuchen können. Ein Beleg für eine wirksame Behandlung beim Menschen ist das jedoch nicht.
Als Nächstes muss geklärt werden, ob sich die in Versuchssystemen beobachtete Wirkung bei Patientinnen und Patienten in einer messbaren Verbesserung niederschlägt. Folgestudien müssten herausfinden, wer möglicherweise profitieren könnte, ob der Effekt anhält und wie sich der Ansatz im Vergleich zu bestehenden Therapien verhält oder mit ihnen kombinieren lässt. Die Veröffentlichung nennt weder die Zahl der Teilnehmenden noch Ergebnisse einer Studie zur Cholesterinsenkung beim Menschen – denn für diesen Zweck wurde der Wirkstoff den verfügbaren Informationen zufolge bislang nicht untersucht.
An der Forschungsarbeit waren Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der University of California, San Diego, der University of California, San Francisco, des UT Health San Antonio und der University of Utah beteiligt. Zum Team gehörten Xuefeng Feng, Shuo Zhang, Yuchi Wang, Twisha Kurlagonda, Alyssa Set, Sadatsugu Sakane, Si Young Park, Churaiboon Wisesawapong, Kylie Nguyen, Jamie Yan, Himani Botholu, Katherine Dinh, Felicia Chu, Yuyao Ren, Bishen Zhang, Patrick Secrest, Zhao-Wei Hong, Preethi Veeragandham, Yulia Skorobogatko, Tatiana Kisileva und Amit R. Majithia von der University of California, San Diego. Ebenfalls beteiligt waren Priya Jaishankar, Bosu Yang und Adam Renslo von der University of California, San Francisco, Linming Han und Bing Zhao vom UT Health San Antonio sowie Philip L. S. M. Gordts von der University of Utah.
Die Forschung wurde teilweise von den National Institutes of Health finanziert, und zwar über die Förderkennzeichen P30DK063491, R01DK117551, R01DK128796 und R01DK135289. Hinzu kam ein Postdoktorandenstipendium der American Diabetes Association mit der Nummer 1-25-PDF-76. Diese Angaben zeigen, dass mehrere Einrichtungen an dem Forschungsvorhaben beteiligt waren. Sie ändern aber nichts an der zentralen Einordnung: Der Signalweg ist vielversprechend, eine Behandlung für Menschen bleibt jedoch eine Möglichkeit, die erst noch geprüft werden muss.
Fazit
Die in Nature veröffentlichte Studie beschreibt einen möglichen Weg, auf dem Cholesterin aus der Nahrung die Fähigkeit der Leber zur Entfernung von LDL schwächen könnte. Die Aktivierung des Proteins Ral hängt mit einem Signalweg zusammen, an dem das Enzym CTSA beteiligt ist und der letztlich die Zahl der LDL-Rezeptoren verringert. Wurde CTSA in den Experimenten gehemmt, blieben die Rezeptoren stabiler und der LDL-Wert sank bei Mäusen deutlich. Ein Wirkstoff, der bereits in einer Phase-I-Studie auf seine Sicherheit geprüft wurde, könnte nun möglicherweise auf seine Wirkung gegen erhöhte Cholesterinwerte untersucht werden. Bewiesen ist eine cholesterinsenkende Wirkung beim Menschen bislang nicht. Die Entdeckung eröffnet daher einen neuen möglichen Behandlungsansatz, aber noch keine fertige Behandlung. Erst weitere klinische Studien werden zeigen, ob dieser biologische Ansatz Patientinnen und Patienten eine zusätzliche Option bieten kann.