Einfach erklärt
Tief im Gehirn liegt ein kleiner Bereich, der Botenstoffe herstellt und damit Aufmerksamkeit, Stimmung und Verhalten beeinflusst. Eine Studie an Mäusen zeigt, dass seine Zellen nicht alle dieselbe Nachricht überallhin senden: Verschiedene Gruppen erreichen unterschiedliche Ziele und reagieren auf unterschiedliche Situationen. Das könnte Forschenden helfen, künftig gezielter zu untersuchen, wie sich bestimmte Beschwerden behandeln lassen.
Ein kleiner Hirnbereich mit überraschend vielen Wegen
Tief im Gehirn, nahe am Hirnstamm, liegt eine kleine Struktur namens Locus coeruleus. Obwohl sie winzig ist, stellen ihre Nervenzellen Noradrenalin her – einen Botenstoff, der an der Regulation von Aufmerksamkeit, Stimmung und Reaktionen auf Situationen beteiligt ist. Lange stellte man sich die Arbeit dieses Bereichs wie eine Rundfunkübertragung vor: Ein allgemeines Signal erreicht viele Hirnregionen, ähnlich wie ein Lautsprecher dieselbe Nachricht in alle Richtungen verbreitet. Eine neue Studie in der Fachzeitschrift Nature zeichnet jedoch ein anderes Bild: ein Netzwerk mit unterschiedlichen Verbindungen und klareren Zielgebieten, dessen Zellen nicht alle auf dieselben Erfahrungen reagieren.
Statt Rundruf: Nervenbahnen mit bestimmten Zielen
Ein Forschungsteam am Allen Institute kombinierte Hirnaufnahmen mit Messungen der Aktivität einzelner Nervenzellen, Genanalysen und Verhaltenstests an Mäusen. Dabei ging es nicht nur darum, wo sich die Zellen des Locus coeruleus befinden. Die Forschenden untersuchten auch, welche Hirnregionen ihre Fortsätze erreichen, unter welchen Bedingungen die Zellen aktiv werden und ob sich verschiedene Zellgruppen in ihren Eigenschaften unterscheiden.
Die Ergebnisse zeigen, dass die Zellen dieser Struktur keine einheitliche Gruppe bilden, die das ganze Gehirn mit einem einzigen Signal versorgt. Einige sind mit bestimmten Regionen verbunden, während andere Zellgruppen ihre Fortsätze zu anderen Zielen im Nervensystem schicken. Wo Noradrenalin freigesetzt wird, hängt demnach auch davon ab, welcher Nervenbahn die betreffende Zelle angehört – und nicht bloß davon, dass sich ein undifferenziertes Signal überall im Gehirn ausbreitet.
Besonders deutlich war der Unterschied zwischen dem oberen und dem unteren Teil des Locus coeruleus. Zellen im dorsalen, also oberen Bereich sind vor allem mit der Großhirnrinde und Teilen des Vorderhirns verbunden. Die Bahnen der Zellen im ventralen, also unteren Bereich führen dagegen meist zum Hirnstamm und zum Rückenmark. So können unterschiedliche Zellgruppen auf verschiedene Hirnregionen und Funktionen einwirken, obwohl sie alle zur selben Struktur gehören.
Die neue Karte bedeutet nicht, dass jede einzelne Zelle ausschließlich mit einer einzigen Region verbunden ist oder dass die Grenzen zwischen den Bahnen völlig eindeutig wären. Sie macht aber deutlich, dass das System stärker gegliedert ist, als die Vorstellung einer flächendeckenden Aussendung vermuten lässt. Derselbe Botenstoff kann unterschiedliche Aufgaben übernehmen – je nachdem, welche Bahn ihn transportiert, welche Nervenschaltkreise sie erreicht und wann die beteiligten Zellen aktiv werden.
Wie sich Zellaktivität beim Lernen verändert
Das Team untersuchte die Aktivität der Zellen auch bei Aufgaben, in denen Mäuse Entscheidungen treffen und ihr Verhalten anpassen mussten. Erlebten die Tiere ein ungünstiges Ergebnis und änderten daraufhin ihre Wahl, stieg die Aktivität einer Zellgruppe im dorsalen Teil des Locus coeruleus an. Diese Zellen sind mit der Großhirnrinde verbunden. Das spricht dafür, dass die Gruppe am Lernen aus Ergebnissen und am Anpassen von Entscheidungen beteiligt sein könnte – und nicht bloß ein allgemeines Wachheitssignal aussendet.
Diese Beobachtung ist interessant, weil Lernen voraussetzt, dass das Gehirn vergleicht, was ein Tier erwartet hat, mit dem, was tatsächlich passiert ist. Anschließend kann es den Unterschied nutzen, um sein weiteres Verhalten anzupassen. Dass die Aktivität der dorsalen Zellen zunahm, wenn die Mäuse ihre Wahl änderten, ist ein Hinweis darauf, dass die Verbindung zur Großhirnrinde an diesem Vorgang beteiligt ist. Für sich genommen beweist der Befund jedoch weder, dass diese Zellen sämtliche Schritte des Lernens übernehmen, noch zeigt er, wie die Informationen in den Nervenschaltkreisen verarbeitet werden, die Noradrenalin empfangen.
Bei den Zellen im ventralen Bereich zeigte sich ein anderes zeitliches Muster. Ihre Aktivität nahm kurz bevor die Mäuse Hinweise auf eine mögliche Belohnung ignorierten zu. Das lässt die Möglichkeit offen, dass diese Zellen mit der Bereitschaft des Tieres zu tun haben, auf Chancen oder Signale aus der Umgebung zu reagieren – und nicht dieselbe Aufgabe erfüllen wie die zur Großhirnrinde führenden Zellen.
Es geht also nicht nur darum, dass die Nervenbahnen in unterschiedliche Richtungen verlaufen. Auch das Verhalten, das mit ihrer Aktivität einherging, deutet auf eine funktionelle Aufteilung hin: Eine obere Bahn war mit der Änderung einer Entscheidung nach einem schlechten Ergebnis verbunden, während sich die Aktivität einer unteren Bahn veränderte, bevor die Tiere ein Signal für eine mögliche Belohnung unbeachtet ließen. Diese Hinweise stammen allerdings aus bestimmten Verhaltenstests mit Mäusen. Sie beschreiben nicht abschließend, welche Aufgaben die Zellen im Alltag oder beim Menschen übernehmen.
Unterschiede zeigen sich auch in den Genen
Die Unterschiede zwischen den beiden Zellgruppen beschränkten sich nicht auf ihren Standort, die Ziele ihrer Fortsätze oder ihre Aktivität während des Verhaltens. Die Forschenden fanden auch verschiedene Muster der Genaktivität in den dorsalen und ventralen Zellen. Unter Genaktivität versteht man, wie eine Zelle die in ihren Genen gespeicherten Anweisungen nutzt, um Moleküle herzustellen, die ihre Struktur und Funktion beeinflussen.
Damit kommt eine weitere Ebene zur Karte hinzu: Zellen, deren Verbindungen in unterschiedliche Regionen führen, unterscheiden sich offenbar auch in ihrer Genaktivität. Das passt zu der Vermutung, dass sie auf verschiedene Aufgaben spezialisiert sind und ihre molekularen Eigenschaften erklären helfen, warum sie unterschiedlich reagieren. Unterschiedliche genetische Merkmale bedeuten aber weder, dass bereits eine fertige Behandlung gefunden wurde, noch, dass ein einzelnes Gen jede Funktion steuert. Sie bieten vielmehr eine Grundlage, um die Identität dieser Zellen genauer zu untersuchen.
In ihrer Studie verbanden die Forschenden mehrere Untersuchungsebenen – von den Nervenverbindungen über die Aktivität im lebenden Gehirn und das Verhalten bis hin zu den genetischen Eigenschaften. Der Vorteil dieses Ansatzes: Jede Art von Daten beantwortet eine andere Frage. Wohin führen die Verbindungen der Zellen? Wann werden sie aktiv? Welche Merkmale unterscheiden sie? Und wie hängt ihre Aktivität mit dem Verhalten des Tieres zusammen? Wenn diese Antworten zusammen betrachtet werden, ergibt sich ein genaueres Bild vom Aufbau des Locus coeruleus als aus einer rein anatomischen Karte.
Ein einzelnes Axon über eine erstaunliche Strecke
Bei der Kartierung der Verbindungen machten die Forschenden auch eine bemerkenswerte Entdeckung über die Größe einiger Zellen. Mithilfe einer umfassenden Bildgebung des Gehirns untersuchten sie rund 35.000 Nervenzellen und analysierten die genetischen Profile von fast 400.000 Zellen. Außerdem rekonstruierten sie die vollständige Struktur mehrerer komplexer Nervenzellen – einschließlich ihrer langen Fortsätze.
Die Fortsätze, über die Nervenzellen Signale an andere Zellen weiterleiten, heißen Axone. Den Messungen der Studie zufolge sind die Axone der Zellen im Locus coeruleus im Durchschnitt etwa 35 Zentimeter lang. Ein Axon, das das Team vollständig rekonstruierte, erreichte sogar eine Gesamtlänge von 70,32 Zentimetern. Es gehört damit zu den längsten einzelnen Nervenzellen, deren Länge bei einer Maus jemals vermessen wurde.
Eine solche Länge mag überraschen, wenn man an die Größe eines Mäusegehirns denkt. Sie bedeutet jedoch nicht, dass die Zelle ihre chemischen Botenstoffe in sämtlichen Hirnregionen verteilt. Das besonders lange Axon versorgte einen großen Bereich der Großhirnrinde mit Noradrenalin, blieb dabei aber selektiv: Es reichte weder ins Kleinhirn noch in den Hirnstamm oder ins Rückenmark. Die Länge einer Verbindung und die Breite ihres Zielgebiets sind also zwei verschiedene Dinge. Ein Axon kann eine weite Strecke zurücklegen und ein großes Gebiet erreichen, ohne das gesamte Nervensystem anzusteuern.
Diese Beobachtung stützt die zentrale Aussage der Studie: Ein langes Axon bedeutet nicht, dass sich ein Signal wahllos überallhin verteilt. Auch bei einer weiten Verbindung gibt es Grenzen dafür, welche Regionen die Zelle erreicht. Das Netzwerk des Locus coeruleus scheint aus Zellen mit unterschiedlichen Verbindungsmustern zu bestehen – und nicht aus gleichartigen Zellen, die alle dieselbe Aufgabe erfüllen.
Warum die neue Karte für die Medizin wichtig sein könnte
Noradrenalin spielt bei der Regulation von Aufmerksamkeit und Stimmung eine Rolle. Deshalb beeinflussen Medikamente, die in dieses System eingreifen, unter anderem die Behandlung von Depressionen, Angststörungen und der Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung. Außerdem gehören die Zellen des Locus coeruleus zu den Hirnzellen, die bereits in frühen Phasen der Alzheimer-Krankheit abzusterben beginnen. Das macht die Organisation ihrer Nervenbahnen zu einer wichtigen Frage für die medizinische Forschung. Die Studie hat jedoch keine Behandlung getestet und auch keine neue Therapie für eine dieser Erkrankungen nachgewiesen.
Medikamente, die das Noradrenalinsystem verändern, können möglicherweise mehrere Hirnschaltkreise gleichzeitig beeinflussen. Eine erwünschte Wirkung in einer Bahn könnte daher mit unerwünschten Auswirkungen in anderen Bahnen einhergehen. Wenn Forschende künftig genauer bestimmen können, welche Zellen und Verbindungen mit einem bestimmten Symptom zusammenhängen, könnten sie nach gezielteren Möglichkeiten suchen, auf diese einzuwirken, statt das gesamte System breitflächig zu verändern.
Bis aus einer Karte des Mäusegehirns eine Behandlung für Menschen werden kann, sind jedoch viele weitere Prüfungen nötig. Die aktuelle Studie wurde an Mäusen durchgeführt. Die beobachteten Verhaltensweisen reichen nicht aus, um zu bestätigen, dass dieselben Bahnen beim Menschen genau dieselben Aufgaben und in gleichem Maß erfüllen. Und wenn die Aktivität einer Zellgruppe mit einem bestimmten Verhalten zusammenhängt, folgt daraus nicht automatisch, dass eine gezielte Aktivierung oder Hemmung dieser Zellen eine Erkrankung bessern würde. Der unmittelbare Wert der Arbeit liegt darin, präzisere Fragen für künftige Untersuchungen aufzuwerfen.
Unterstützt wurde die Forschung durch die BRAIN Initiative, ein Programm der US-amerikanischen National Institutes of Health zur Förderung innovativer Technologien für die Hirnforschung. Die Förderung unterstreicht, wie stark die Studie auf unterschiedliche Werkzeuge zur Untersuchung des Gehirns setzte – von der Analyse einer großen Zahl von Zellen bis zur Rekonstruktion komplexer Nervenfortsätze.
Mögliche Verbindungen zwischen verschiedenen Lernsystemen
Die Forschenden verwiesen außerdem auf interessante Ähnlichkeiten zwischen dem Noradrenalin- und dem Dopaminsystem. Dopamin sendet Signale an die Basalganglien, eine Hirnregion, die an der Entstehung von Gewohnheiten beteiligt ist. Nach Einschätzung der Forschenden könnten die beiden Systeme beim Lernen zusammenarbeiten. Möglicherweise hilft dieses Zusammenspiel dem Gehirn dabei, verschiedene Arten von Zusammenhängen gleichzeitig zu erfassen.
Dadurch wird die Studie nicht zu einer Untersuchung des Dopaminsystems: Im Mittelpunkt stehen weiterhin die Organisation der Zellen im Locus coeruleus und ihre Verbindungen. Die Beobachtung ordnet die Ergebnisse aber in eine größere Frage ein: Wie stimmen verschiedene chemische Signalsysteme ihre Arbeit aufeinander ab, damit das Gehirn aus Erfahrungen lernt und passende Reaktionen auswählt? Wie genau diese Zusammenarbeit funktioniert, muss noch weiter erforscht werden. Die Kartierung der Noradrenalinbahnen allein beantwortet diese Frage nicht.
Fazit
Die in Nature veröffentlichte Studie des Allen Institute zeichnet ein genaueres Bild vom Locus coeruleus: In dieser kleinen Struktur gibt es Zellgruppen, die sich in ihren Zielregionen, Verbindungen, Aktivitätsmustern und Genmerkmalen unterscheiden. Bei Mäusen hing die Aktivität der dorsalen, zur Großhirnrinde führenden Zellen mit Lernen und veränderten Entscheidungen zusammen. Die ventralen Zellen, deren Bahnen meist zum Hirnstamm und Rückenmark verlaufen, zeigten ein anderes Muster. Zudem fanden die Forschenden außergewöhnlich lange Axone: Sie waren im Durchschnitt etwa 35 Zentimeter lang, eines maß sogar 70,32 Zentimeter. Eine fertige Behandlung ergibt sich daraus nicht. Die Ergebnisse zeigen aber genauer, wie Noradrenalin im Gehirn gezielt weitergeleitet werden könnte, und schaffen eine Grundlage dafür, künftig zu prüfen, ob bestimmte Nervenbahnen bei der Erforschung und Behandlung von Hirnerkrankungen gezielter beeinflusst werden können.