Einfach erklärt
Das Andes-Virus dockt an menschliche Zellen an, indem es eine passende Stelle in einer tiefen Vertiefung auf seiner Oberfläche nutzt. Diese Stelle ist für größere Abwehrstoffe schwer zu erreichen. Wer versteht, wie der Kontakt zustande kommt, kann vielleicht eines Tages schmale Moleküle entwickeln, die den Zugang versperren und das Virus am Andocken hindern.
Eine Infektion, die meist von Nagetieren ausgeht – und sich auch zwischen Menschen verbreiten kann
Hantaviren können von infizierten Nagetieren auf Menschen übertragen werden und schwere Erkrankungen auslösen. Zu den gefährlichsten Krankheitsbildern zählt ein Lungensyndrom, das sich rasch zu einem Atemversagen entwickeln kann. Unter den bekannten Hantaviren, die Menschen infizieren, nimmt das Andes-Virus eine besondere Stellung ein: Es kann auch von Mensch zu Mensch übertragen werden. Bei den anderen bekannten Hantaviren, die menschliche Erkrankungen verursachen, ist das nicht der Fall.
Das heißt nicht, dass jeder Kontakt zu einer Infektion führt. Die Möglichkeit einer Übertragung zwischen Menschen macht es jedoch besonders wichtig, den Beginn der Infektion auf Zellebene zu verstehen. Wenn Forschende herausfinden, wie das Virus an einen Rezeptor auf der Zelloberfläche bindet, können sie seine Schwachstellen genauer bestimmen und gezielt nach Wegen suchen, diesen ersten Schritt zu verhindern. Die neue Studie liefert noch keine fertige Behandlung. Sie beschreibt aber die Struktur, auf die sich das Virus beim Andocken stützt, und eröffnet damit neue Ansatzpunkte, um die Bindung gezielt zu stören.
Der Rezeptor erkennt nicht nur ein einzelnes Bauteil
Frühere Studien hatten bereits gezeigt, dass das Andes-Virus ebenso wie andere Hantaviren der Neuen Welt ein menschliches Oberflächenprotein namens Protocadherin-1 nutzt. Die Kurzform lautet PCDH1. Den Namen des Rezeptors zu kennen, reichte allerdings nicht aus, um den Mechanismus des Andockens zu erklären. Die entscheidenden Fragen blieben: Wie erkennt das virale Protein den Rezeptor, und wo genau kommen beide miteinander in Kontakt?
Frühere Experimente waren auf ein wichtiges Hindernis gestoßen: Eine einzelne Einheit des viralen Spike-Proteins konnte nicht an PCDH1 binden. Die Bindung trat erst auf, wenn sich alle vier Spike-Einheiten zu einer gemeinsamen Struktur zusammenlagerten. Das deutet darauf hin, dass die Erkennungsstelle nicht als fertige Fläche auf nur einer Einheit vorhanden ist. Sie entsteht vielmehr erst durch das Zusammenspiel der Einheiten. Um den Kontakt zu verstehen, musste deshalb die zusammengesetzte Struktur untersucht werden – nicht nur ihre einzelnen Bestandteile.
Das Spike-Protein ist die Oberflächenstruktur, mit der das Virus mit einer Zelle in Kontakt tritt. In diesem Fall besteht der Spike aus vier Kopien eines Glykoproteins namens Gn. Das Forschungsteam wollte diese Struktur außerhalb des Virus stabilisieren, um sie untersuchen und mit dem menschlichen Rezeptor vergleichen zu können. Dafür entwarf es eine lösliche Version des Andes-Virus-Spikes. Eine gezielt eingebaute Stützkonstruktion half dabei, die vier Einheiten in einer stabilen Anordnung zu halten, die sich für die Untersuchung der Bindung eignete.
Ein dreidimensionales Bild enthüllt die zentrale Vertiefung
Die Forschenden kombinierten Kryo-Elektronenmikroskopie mit Funktionstests. Bei dieser Bildgebung werden Biomoleküle in einem gefrorenen Zustand untersucht, der ihre Strukturdetails bewahrt. Aus den Aufnahmen lässt sich anschließend ein genaues Bild ihrer Form erstellen. Nachdem das Team den eigens konstruierten Spike mit dem Protein PCDH1 zusammengebracht hatte, analysierte es den entstandenen Komplex. Beteiligt waren Forschende vom Albert Einstein College of Medicine in New York, vom Institut Pasteur in Paris und vom Louisiana State University Health Sciences Center in Shreveport. Die Studie wurde in der Fachzeitschrift Nature veröffentlicht.
Die Struktur zeigte, dass sich PCDH1 in eine tiefe Vertiefung in der Mitte des Spikes einlagert. Diese Vertiefung entsteht durch das Zusammenwirken der vier Gn-Kopien. Die Bindung ist zudem asymmetrisch: Der Rezeptor liegt nicht symmetrisch an der Struktur an. Erst der Spike als Ganzes formt also die Bindungsstelle. Die vier Einheiten bilden dabei benachbarte Wände, die gemeinsam eine zentrale Tasche umschließen. In diese kann ein Teil des Rezeptors hineinreichen.
Die strukturelle Entdeckung ist mehr als eine Beschreibung der Molekülform. Wäre die Bindungsstelle auf einer einzelnen Einheit zu finden, könnte man sie anders untersuchen und verändern. Die Studie zeigt jedoch, dass das Virus seine Oberflächenbestandteile so zusammenfügt, dass die Bindungsstelle erst in der Struktur aus vier Einheiten vollständig entsteht. Das erklärt, weshalb das einzelne Protein nicht ausreichte, um die Wechselwirkung sichtbar zu machen. Zugleich wird deutlich, dass die Anordnung der Spike-Bestandteile ein wesentlicher Teil davon ist, wie das Virus eine Zelle erkennt.
Drei Schleifen formen die Andockstelle mit
Um herauszufinden, welche Teile tatsächlich zur Bildung der Vertiefung beitragen, veränderten die Forschenden gezielt bestimmte Stellen im Gn-Protein und beobachteten, wie sich das auf die Bindung auswirkte. Die Mutationsversuche zeigten, dass drei Schleifen an der Entstehung der PCDH1-Bindungsstelle beteiligt sind. Das stützt die Annahme, dass die Erkennungsstelle keine Eigenschaft einer einzelnen, unabhängigen Einheit ist. Entscheidend sind vielmehr strukturelle Details, die innerhalb des gesamten viralen Komplexes zusammenwirken.
In einem weiteren Versuch prüfte das Team, wie wichtig diese Merkmale sind: Es übertrug Veränderungen an den drei Schleifen auf Glykoproteine von Hantaviren der Alten Welt. Laut der Studie ließ sich damit die Fähigkeit, an PCDH1 zu binden, von Proteinen der Hantaviren der Neuen Welt auf diese Proteine übertragen. Das ist ein funktioneller Beleg dafür, dass die Anordnung bestimmter Gn-Elemente darüber mitentscheiden kann, ob ein Protein den Rezeptor erkennt. Es handelt sich also nicht nur um eine Beobachtung der Form in einem Mikroskopbild.
Das bedeutet nicht, dass sich alle Eigenschaften unterschiedlicher Viren auf diese drei Schleifen zurückführen lassen oder dass ihre Veränderung sämtliche Unterschiede zwischen den Viren erklärt. Die Versuche zeigen konkret, dass die drei Strukturelemente zur Bildung der Bindungsstelle beitragen. Außerdem reichte ihre Veränderung in dem Test der Forschenden aus, um die Fähigkeit zur PCDH1-Erkennung zu übertragen. Die Studie verknüpfte damit die Beobachtung der Struktur mit der Überprüfung ihrer Funktion, statt sich auf die Beschreibung eines möglichen Kontaktpunkts zu beschränken.
Antikörper nehmen die Vertiefung auf zwei Wegen ins Visier
Das Team untersuchte vier neutralisierende Antikörper – also Antikörper, die das Virus hemmen können. Strukturanalysen und Funktionstests ergaben, dass sie die Wechselwirkung zwischen Spike und Rezeptor auf zwei unterschiedliche Arten verhindern. In einem Fall versperren die Antikörper den Zugang zur PCDH1-Bindungsstelle. Im anderen Fall bilden sie eine physische Barriere, die verhindert, dass sich der Rezeptor dem Spike nähert oder sich an ihn anlagert.
Die tiefe Vertiefung birgt dabei ein bemerkenswertes Paradox: Sie ermöglicht dem Rezeptor, eine innen liegende Stelle zu erreichen, erschwert aber gleichzeitig vielen Antikörpern den Zugang zu demselben Bereich. PCDH1 ist lang und schlank und kann dadurch in die Vertiefung hineinragen. Die meisten Antikörper sind dagegen größer und können möglicherweise nicht ebenso tief eindringen. Das Virus versteckt seine Bindungsstelle also nicht, indem es sie von der Oberfläche entfernt. Stattdessen liegt sie in einer Vertiefung, die für bestimmte Moleküle schwer zugänglich ist.
Rohit Jangra, Assistenzprofessor für Mikrobiologie und Immunologie am Louisiana State University Health Sciences Center in Shreveport, erklärte, die Tiefe der Vertiefung helfe zu verstehen, warum Antikörper sie nur eingeschränkt erreichen können. Vereinfacht gesagt kann sich der schlanke Rezeptor in das Innere der Tasche schieben, wo der Kontakt zustande kommt. Ein größerer Antikörper kann dagegen an ihrem Rand hängen bleiben oder nicht die passende Position einnehmen, um bis zur Bindungsstelle vorzudringen. Das heißt nicht, dass Antikörper grundsätzlich wirkungslos sind: Die untersuchten vier neutralisierenden Antikörper konnten die Bindung unterbrechen – entweder, indem sie die Stelle blockierten, oder indem sie sich ihr in den Weg stellten.
Von der Vertiefung zu einer möglichen Behandlungsidee
Die entdeckte Struktur weist auf einen möglichen Ansatz für die Entwicklung antiviraler Mittel hin: Schmale, längliche Moleküle könnten so entworfen werden, dass sie bis in die Tiefe der Tasche gelangen, dort mit dem Virus um die Bindung konkurrieren oder die vom Rezeptor benötigte Stelle verschließen. Dabei handelt es sich nicht um Medikamente, deren Wirksamkeit in der Studie nachgewiesen wurde, sondern um eine Idee, die sich aus den Eigenschaften der entdeckten Bindungsstelle ergibt. Das Wissen, dass die Vertiefung tief ist und der Rezeptor sie dank seiner Form erreichen kann, gibt Moleküldesignern eine Vorstellung davon, wie ein Wirkstoff beschaffen sein müsste, um an denselben Ort zu gelangen.
Der Wert dieses Ansatzes liegt darin, dass er die Form des biologischen Ziels mit der Form eines möglichen Hemmstoffs verbindet. Ein Molekül, das nicht in die Vertiefung passt, eignet sich womöglich nicht dafür, den tiefer liegenden Bereich anzugreifen – selbst wenn es an andere Stellen des Spikes binden kann. Man könnte dagegen testen, ob ein längliches, schlankes Molekül die Bindungsstelle erreicht und die Verbindung zwischen Gn und PCDH1 unterbricht. Das Team will diese strukturelle Schwachstelle als Grundlage für Strategien gegen das Andes-Virus und möglicherweise verwandte Viren wie das Sin-Nombre-Virus weiter untersuchen.
Dieser Schritt markiert den Beginn eines Forschungswegs, nicht dessen Abschluss. Die Studie liefert eine Grundlage, um die Wechselwirkung des Virus mit seinem Rezeptor zu verstehen. Sie beschreibt außerdem strukturelle Merkmale, die für die Bindung und die Wirkung bestimmter Antikörper wichtig sind. Sie weist jedoch nicht nach, dass die vorgeschlagenen Moleküle zu wirksamen Medikamenten werden. Solche Moleküle müssen erst entworfen und getestet werden, um festzustellen, ob sie die Vertiefung erreichen und die Bindung unter geeigneten Bedingungen verhindern können. Trotzdem ist ein klar bestimmtes Angriffsziel ein hilfreicher Ausgangspunkt – besser, als das Virus hemmen zu wollen, ohne genau zu wissen, wo es mit der Zelle in Kontakt tritt.
Fazit
Eine in Nature veröffentlichte Studie zeigt, dass das Andes-Virus einen Spike aus vier Gn-Einheiten nutzt, um eine tiefe zentrale Tasche zu bilden, an die der menschliche Rezeptor PCDH1 bindet. Kryo-Elektronenmikroskopie und Funktionstests ergaben, dass drei Gn-Schleifen zur Entstehung der Bindungsstelle beitragen. Veränderungen an diesen Bereichen konnten die Fähigkeit zur PCDH1-Bindung auf Glykoproteine von Hantaviren der Alten Welt übertragen. Außerdem zeigte die Untersuchung von vier neutralisierenden Antikörpern, dass sie das Andocken entweder durch Blockieren der Stelle oder durch eine Barriere verhindern. Weil die Tasche tief liegt, ist sie für größere Antikörper schwerer erreichbar als für den langen, schlanken Rezeptor. Die Ergebnisse liefern eine Grundlage, um längliche Moleküle zu erforschen, die in die Vertiefung gelangen und das Andocken verhindern könnten – möglicherweise nicht nur beim Andes-Virus, sondern auch bei verwandten Viren wie dem Sin-Nombre-Virus.